Sus primeras colecciones procedían del Museo Antropológico de Buenos Aires creado por Moreno en 1877. El edificio se terminó de construir en 1887 y abrió sus puertas al público en forma definitiva, el 19 de noviembre de 1888. Francisco Moreno se desempeñó como director del Museo desde su creación hasta 1906, año en que éste pasó a formar parte de la Universidad Nacional de La Plata.
En sus primeros años, el objetivo del museo estuvo orientado al montaje de exhibiciones de historia natural, antropología, arqueología y bellas artes para contribuir a la educación general de los habitantes de la provincia. Las colecciones originales se incrementaron gracias a la organización de expediciones al interior del país para la recolección de materiales.
El Museo estaba organizado en cinco secciones: Antropología, Geología, Zoología, Paleontología y Botánica, a cargo de naturalistas extranjeros que tenían como función clasificar las colecciones para exhibición y estudio, realizar expediciones y publicar trabajos científicos, fundamentalmente en revistas publicadas en el mismo Museo.
En 1906 el Instituto del Museo, bajo la dirección de Samuel Lafone Quevedo, pasó a formar parte de la Universidad Nacional de La Plata y sumó a su misión original, las funciones de formación académica. Entonces, el Instituto del Museo comprendía la Escuela Superior de Ciencias Naturales, antropológicas y geográficas, con sus accesorias de Bellas Artes y Artes gráficas. Además funcionaba en su edificio, la Escuela de Química y Farmacia.
El 19 de julio de 1949 el Instituto del Museo y la Escuela Superior de Ciencias Naturales se transformaron en la Facultad de Ciencias Naturales y Museo.
Hacia la década de 1990, el aumento en la matrícula de alumnos de las carreras que se dictan en la Facultad, justificó el traslado de las actividades docentes y administrativos a un nuevo edificio, construido a tal efecto en un predio ubicado en 60 y 122.
Finalmente, el incremento del personal científico de las divisiones del museo y el surgimiento de nuevas líneas de investigación, algunas de ellas relacionadas con tareas de laboratorio, cría de animales en cautiverio y otros experimentos biológicos, motivaron la necesidad de nuevos espacios de trabajo, con condiciones de seguridad y ambientes adecuados para estos fines. Como respuesta a estas demandas en 2016 y 2017 parte del personal de investigación de las divisiones del museo se trasladó al edificio Anexo I del Museo, ubicado en proximidades del edificio de aulas de la facultad, y en 2020 se concretará el traslado de otro grupo de investigadores al edificio Anexo II.
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